Imagenes sacadas de la conferencia Sistemas CRISPR en los cursos de verano 2017 UCM del Escorial
Ciertas enfermedades genéticas son debidas a la mutación de
unas cuantas bases en un gen del ADN. Si ese gen produce proteínas no
funcionales, o proteínas hiperfuncionales, o proteínas dañinas aparece la
enfermedad en esa persona. Si la función del gen es reguladora , por ejemplo
del crecimiento celular, esta función se vuelve anómala y puede producir
cáncer. También puede ocurrir que la mutación genere un feto no viable y acabe
en aborto.
Un ejemplo es la mutación del gen hTPH2 que produce
la enzima triptófano hidroxilasa en humanos. Esta enzima está involucrada en la
producción de serotonina en el cerebro. Una mutación (G1463A) de hTPH2
determina aproximadamente un 80 % de pérdida de función de la enzima, lo
que se traduce en una disminución en la producción de serotonina y se
manifiesta en un tipo de depresión llamada depresión unipolar.
Otros ejemplos serian la Hiperfenilalaninemia o fenilcetonuria,
la fibrosis quística, anemia de globulos rojos faciformes, beta Talasemia,
hemofilia, etc.
La mutación puede afectar a un gen (con lo cual pierde el
50% de la funcionalidad) o a los dos
genes del padre y madre (con lo cual pierde el 100% de la funcionalidad) . Hay
unas 5.000 enfermedades genéticas conocidas.
Actualmente existe una herramienta genética llamada CRISPR
que permite reparar el trozo de gen mutado.
Los CRISPR (en inglés: clustered regularly
interspaced short palindromic repeats, en español repeticiones
palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas) son lugares
de ADN que contienen repeticiones cortas de secuencias de bases.
El investigador Alicantino Francisco Martinez Mogica en su
tesis doctoral muestra como las bacterias de las salinas de santa Pola pueden
vivir en un ambiente hostil y defenderse de los virus que las atacan,. Su sistema
de defensa es diferente al humano. Cortan y guardan una copia del virus que la
ataca y ante una posterior invasión del mismo virus no dejan que el ADN del virus
se replique en el interior de la bacteria y la mate.
Este mecanismo de defensa esta en el origen del CRISPR que identifica un trozo de gen y la Cas9 que lo corta.
Este mecanismo de defensa esta en el origen del CRISPR que identifica un trozo de gen y la Cas9 que lo corta.
El CRISPR-Cas9 se podria utilizar para cortar una secuencia de ADN que guarde una informacion, una imagen, un video, etc. y guardarlo en una bacteria que actuaria como una videoteca. En la siguiente imagen se ve una mano, un caballo originales y la reproducción despues de almacenarlo en una bacteria.
Es decir CRISPR-Cas9 es
capaz de identificar una secuencia de bases de ADN (una mutación dañina) de una célula
(somática o embrionaria, procariota o eucariota), cortarla y sustituirla por
otra secuencia correcta. Todo ello barato, con mucha precisión, selectividad.
Como se ve en la siguiente figura esto tendria muchas aplicaciones.
Actualmente se está experimentando para hacerlo sin errores.
Al alterar el código de ADN de los embriones humanos, el
objetivo de los científicos es demostrar que pueden erradicar o corregir los
genes que causan la enfermedad hereditaria, como la condición sanguínea
beta-talasemia, que provoca anemia. El proceso se denomina "ingeniería de
la línea germinal" porque cualquier niño modificado genéticamente pasaría
los cambios a las generaciones posteriores a través de sus propias células
germinales: el óvulo y el esperma.
Algunos críticos dicen que los experimentos con líneas
germinales podrían abrir las compuertas a un nuevo y valiente mundo de
"bebés diseñadores" con mejoras genéticas -una perspectiva
amargamente opuesta por una serie de organizaciones religiosas, grupos de la
sociedad civil y compañías de biotecnología.
Sin embargo, Mitalipov y sus colegas han demostrado
convincentemente que es posible evitar Errores tales como el mosaicismo ylos
efectos "fuera de destino" del CRISPR.
Una persona familiarizada con la investigación dice que
"muchas decenas" de embriones humanos de FIV se crearon para el
experimento utilizando el esperma donado de hombres que llevan mutaciones
hereditarias de la enfermedad. Los embriones en esta etapa son pequeños grupos
de células invisibles a simple vista.
"Es una prueba de principio que puede funcionar.
Redujeron significativamente el mosaicismo. No creo que sea el comienzo de los
ensayos clínicos todavía, pero lo lleva más lejos de lo que nadie ha hecho
antes ", dijo un científico familiarizado con el proyecto.
Un informe de la Academia Nacional de Ciencias de los
Estados Unidos en febrero se interpretó como luz verde para la investigación de
laboratorio sobre la modificación de la línea germinal.
El informe también ofreció apoyo calificado para el uso de
CRISPR para hacer bebés modificados genéticamente, pero sólo para la
eliminación de enfermedades graves.
El comité consultivo dibujó una línea roja en las mejoras genéticas-como las de perseguir inteligencia superior. "La edición del genoma para mejorar los rasgos o habilidades más allá de la salud ordinaria plantea preocupaciones sobre si los beneficios pueden compensar los riesgos y sobre la imparcialidad si sólo están disponibles para algunas personas", dijo Alta Charo, copresidenta del comité de estudio del NAS y profesora de derecho y Bioética en la Universidad de Wisconsin-Madison.
En los Estados Unidos, cualquier esfuerzo por convertir un embrión editado en un bebé ha sido bloqueado por el Congreso, lo que agregó lenguaje a la ley de financiamiento de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos que le prohibía aprobar ensayos clínicos del concepto.
A pesar de estas barreras, la creación de una persona editada genéticamente podría ser intentada en cualquier momento, incluso por las clínicas que operan instalaciones en países donde no existen tales restricciones legales.
Recientemente se ha publicado un estudio en la revista Nature muestra como corregir en células germinales de ambriones con errores geneticos en una de las copias de los progenitos
La corrección de la mutación (produce hipertrofia cardiaca y arritmias) MYBPC3 heterozigótica en embriones humanos a traves de la preimplantación con CRISPR-Cas9 del trozo de genoma para reparar un gen deficiente;mediante la activación de una respuesta endógena, en la línea germinal específica de reparación de ADN embrionario.
Se provoca el desdoblamiento del ADN de doble hebra inducidas (DSB). Se selecciona el alelo paterno mutante y en él se repararon pel gen defectuoso; usando el gen materno homólogo correcto. Asi el embrion intervenido queda con los dos genes de la madre correctos en lugar de uno correcto de la madre y otro incorrecto del padre.
Mediante la modulación de la fase del ciclo celular en la que se indujo el desdoblamiento de la doble hélice, hemos podido evitar el error del mosaicismo en la división de los embriones y lograr embriones homocigotos que portan el tipo correcto del gen MYBPC3 de la madre.
La eficiencia, exactitud y seguridad del método presentado sugiere que tiene potencial para ser utilizado para la corrección de mutaciones hereditarias en embriones humanos complementando el diagnóstico genético preimplantacional.
Sin embargo, queda mucho por considerar antes de las aplicaciones clínicas, incluida la reproducibilidad de la técnica con otras mutaciones heterocigotas.
Referencias:
